Casshern Sins spune povestea unei lumi in care oamenii sunt condusi de roboti. Conducatorul robotilor Braiking Boss, conducea lumea cu un pumn de fier. Intr-o zi, o fata misterioasa pe nume Luna, este chemata de oameni pentru a-i salva. Temandu-se de ea si vazand-o ca pe o dusmanca, Braiking isi trimite cei mai buni trei cyborgi sa o distruga: Casshern, Dio si Leda. Casshern, cel mai puternic dintre ei, o gaseste pe Luna si o omoara, insa acest fapt va atrage dupa el un cataclism. Cateva sute de ani mai tarziu, atmosfera Pamantului este otravita, iar omenirea este pe cale de disparitie. Casshern, care a disparut dupa uciderea Lunei, se intoarce, fara a-si mai aminti nimic despre trecutul sau, si porneste intr-o calatorie pentru a-si descoperi adevaratul sau scop.